“避孕药”背后的有机化学

世界上最有趣的人去世了另一个星期。

不,不是那个人。他只是一个演员。另一个人。

另一个人是卡尔Djerassi,有机化学家,教授,作家,剧作家,最值得注意的是,“父亲的药丸”。

很多人——尤其是初创公司——这些天说话关于改变世界。不同的是,Udacity的发明Djerassi主要的手确实改变了世界。据估计,超过三分之一的女性在美国采取了某种类型的避孕药在生殖寿命,例如,现在和全世界超过1亿名女性。给妇女控制自己的生育过程,技术进步奠定了基础的1960年代的社会变革。

今天我们要参观的有机化学进入避孕药最初的关键因素的合成和显示6步骤完全可以理解是一个涉及到学生的有机化学是关于中途Org 2。

一个小的背景

自1930年代以来,它已经知道大剂量的类固醇激素可以抑制排卵在哺乳动物。最好解释到底是怎么回事,其它地方描述的那样看看这个美丽的信息图表的复利,但基本的想法是,高浓度的性激素(孕酮等)欺骗身体是怀孕了(顺便说一下这幅画是我爸爸的医学院的笔记。谢谢爸爸。)

如果这是1930的,您可能想知道为什么1940年或1950年的不是性革命的十年,女性及孕激素和抛弃了传统的性观念的束缚吗?

两个问题:

首先,在1930年代孕激素非常昂贵的-超过80美元/克远更珍贵的黄金。这是因为它必须从动物卵巢和分离过程是非常低效的(至少)。

其次,孕激素迅速在肝脏代谢,这意味着它是不实际中使用的药丸。在1930年代后期有一些最初的工作化学发展的亲属孕酮(“黄体酮”)模仿孕激素的影响,但更当口服生物活性,但难以获得大量的类固醇的起始原料是一个巨大的限制因素。

性激素——墨西哥1940年代的高科技产业

孕酮供应问题——这是值得自己一篇博客文章中,解决了在1930年代末,美国化学家罗素标记,他发明了一种方法来产生孕激素等性激素类固醇出现在墨西哥山药。值得注意的是,在第一批过程中,10吨山药了3公斤以上的黄体酮,价值超过300万美元在今天的美元。标记搬到墨西哥更接近源——一个假定航运数十吨的美国墨西哥边境山药是有问题的,雇佣一个化学家团队加入他的新公司,这家公司。作为这家公司的成长,竞争对手出现,这些努力使孕激素的成本从80美元/克约2美元/克的1940年代。

战争结束后不久Djerassi加入这家公司。用一个现成的性激素,工作专注于发展合成的孕激素类似物模拟生物活性但不容易代谢。1951年,Djerassi和同事Miramontes和Rozenkrantz发达以下途径分子炔诺酮。这个分子最终将避孕药的主要成分到1970年代。(这家公司的整个故事,墨西哥类固醇行业,以及避孕药最终开发和销售将是一个伟大的电影的主题——我只摘录几部分。bdapp平台Djerassi的书,类固醇成为可能是一个有趣的阅读)

好的。让我们化学。

6步骤的药丸

Djerassi路线从激素雌二醇,也容易从墨西哥获得山药。

炔诺酮可以从雌二醇在六个步骤使用的步骤如下所示。

步骤1 -威廉姆森醚

第一步是3 -甲基醚雌二醇。(顺便说一句:如果你想知道为什么“3”的位置,别担心。认真对待。类固醇编号是奇怪。

我并不确定完全条件Djerassi的团队用来做这个,但是我展示了一种可以通过吗威廉姆森醚合成。这个想法是使用弱碱等K₂有限公司₃(碳酸钾)甲基碘的存在。因为苯酚哦更多的酸性比二次酒精(pK_一个10 vs pK_一个17)它将优先deprotonated弱碱。自共轭碱总是更好的亲核试剂,deprotonated苯酚的反应烷基碘化,形成了醚。

步骤2 -桦树的减少

第二步采用桦树减少将芳环二烯。因为哟₃集团是电子捐赠(通过氧孤的捐赠),减少发生的方式最大化氧气和瞬态负电荷之间的距离。由此产生的产品有一个双键附带一个甲基组,我们所谓的官能团烯醇醚。我们会看到,这是一个蒙面的(或“受保护的”)的形式酮。

步骤3 -氧化二次酒精

下一步是转换的二次酒精到一个酮。Djerassi的路线使用称为反应奥本瑙尔氧化反应,包括添加一个路易斯酸催化剂如Al (OiPr) 3在存在酮(通常是丙酮这里使用,但环己酮)。

涉及到的关键一步氢化物转移从二次酒精到酮,导致的形成环己醇和氧化类固醇。[如果你学习Canizarro反应,关键的一步是类似的)。

你可能会问,“为什么不使用PCC、或Swern或Dess-Martin氧化酒精吗?“好主意! !问题是,这样做是在1951年,这些反应还没有发明,但现在回想起来,他们会工作。[关于奥本瑙尔的好处之一是它相对便宜,一个重要因素,当你做多公斤的产品)。

步骤4——添加R-Li酮(基本上格氏反应)

酮进行各种加成反应,特别是从格里纳等的亲核试剂和organolithium试剂。在这一步中,锂乙炔化物(共轭碱的乙炔]被添加到酮形成一个三级酒精(淬火后产生的醇盐弱酸)。微妙的是,这个特殊的反应乙炔化物方法的酮主要从底脸,导致显示的非对映异构体。为什么这可能是任何想法吗?

甲基!,CH₃组织服务体系酮从顶面攻击,导致几乎唯一的方法亲核试剂从底部。

第五步,水解烯醇醚

在前一步我提到的事实烯醇醚是一个“蒙面”酮。添加水酸转换烯醇醚成一个酮。

在之前的文章中我们讨论了共振和π捐赠。在烯醇醚上有显著的电子密度双键(结束亲核——试着画一种共振!)。这意味着它将反应碳与亲电试剂,如酸。(参见:烯醇的反应]

这个反应是如何工作的呢?我在这里画出机制。

质子化作用,添加水,水的去质子化,质子化作用的氧气,消除(甲醇),去质子化。如果这听起来耳熟,您可能还记得,这是另一个例子PADPED模式的行动,我在本文中描述一个过程视频(做音乐与机制)。

步骤6 -迁移的双键

在最后一步(实际上,这只是一个延续前一步骤)双键移动在一个位置,在接合酮。这是怎么回事?

首先,召回酮在平衡互变异构体,如下图所示。注意,形成互变异构体,使双键的这些“可信赖医疗组织”在一个同样的结果烯醇的一部分共轭二烯。

质子化作用的步骤是一个典型的例子,“1 4”vs。“1、2”除了二烯。当质子被添加到结束(二烯的“4”位置),然后回复的烯醇到酮最终,我们的情况的酮在共轭π键烯烃π键。这种情况明显更稳定的(约2 - 3千卡每摩尔)比共轭双键所在。

结果是,双键与的“迁移”到接合酮。

最后指出

的一个关键元素在设计良好的合成是确保你的试剂与所需的官能团反应,这个过程是一个完美的例子。

注意有多重要顺序的步骤是多少。例如,它是非常重要的桦树减少之前的乙炔化物另外,因为如果它完成之后,李/ NH₃可能会减少炔烃(记得Na / NH₃例如]。它是同样重要的乙炔化物除了来之前的揭露烯醇醚,否则乙炔化物会增加吗这两个酮而不是想要的。这将导致更少的所需产品,由于Djerassi的团队是一个非常宝贵的化合物,它会有不良的经济后果。在这个意义上的烯醇醚作为一个保护组在最左边的酮后,只显示的关键乙炔化物添加的步骤。

这是转换雌二醇norhindrone——1951年的艺术状态,但所有理解有机化学专用的学生谁已经进行到一半时Org 2 !

RIP Djerassi教授——可能我们都希望能有贡献,是如此有效的别人的生活。