胺
胺的亲核性
最后更新:2022年9月20日|
相对亲核性的胺在很多有机化学课程中都不怎么涉及，但如果我们要讲胺，似乎至少值得为他们奉献一篇文章亲核性趋势．
接下来的大部分内容都不应该是一个很大的惊喜，因为它将与之前在课程中出现过的许多概念和主题相呼应(特别是Org 1)。
然而，有一些有趣的皱纹可能有助于将这些概念中的一些纳入更广泛的关注范围。
最重要的区别在于碱度胺和亲核性的胺是敏感度亲核性来立体的效果．
目录
- 快速回顾:碱性与亲核性
- 酸碱性如何测定vs.亲核性如何测定
- 比较碱性和亲核性的一些经验法则
- 一个很好的近似:“碱越强，亲核试剂越强”
- 例外#1:“这对你来说是不是太基本了?”关于酰胺基的一个警告
- 例外#2:大体积胺
- 为什么亲核性比碱性对空间效应更敏感?
- 例外3:碱性很差的胺是很好的亲核试剂
- 胺的亲核性:综述
- 奖励部分:用迈尔标度量化胺的亲核性趋势
- 笔记
- (高级)参考资料和进一步阅读
1.快速回顾:碱性和亲核性
”碱度和亲核性又不同”?你可能会问。这总是一个好问题，因为有时需要从几个不同的角度来探讨这个问题，才能真正让人理解。bdapp平台在这里，我们将从的角度来看待它胺，但很多原则是普遍的。
什么时候是胺叫做“Base”vs. When Is An胺叫做A "亲核试剂”?
- 当一个胺与质子(H+)反应成键，我们称之为a基地。(Brønsted碱基，具体来说，如果你想把它与普通化学中熟悉的概念联系起来)．碱的反应伙伴被称为“酸”，“Brønsted酸”，或简称为“质子”。
- 当一个胺反应形成键除了H以外的任何原子，我们说它是作为一个亲核试剂．反应伙伴被称为亲电试剂．
自亲电试剂可以是元素周期表上的任何原子(除了H，它会使氮成为“碱”)，因此存在固有的a很多更多的可变性亲核性比碱度更重要。这里，我们将主要局限于胺基地与碳基亲电试剂，因为它与我们的目的最相关。
2.酸碱性如何测定vs.亲核性如何测定
- 酸碱反应一般是可逆的因此平衡常数(“酸度常数”)K一个是可以衡量的。酸度常数的负对数，pK一个它测量酸的强度，从强酸的-10左右(HI为-10)到弱酸的50以上(烷烃为> - 50)。
因为“酸越弱，就越强。共轭碱，便于比较碱度胺是通过pK一个的共轭酸(我们称之为pK一个H). pK越高一个H，碱度越大胺．（看到的:胺的碱度和pK一个H）
所以我们称之为"强"亲核试剂是一种反应很快在给定条件下亲电试剂，而“弱”亲核试剂反应慢慢地同样的亲电试剂．
3.比较碱性和亲核性的一些经验法则
平衡:平衡的位置(“两种反应物相对于其生成物的稳定性如何”)反应速率（"两种反应物结合生成产物的速度有多快")是两种截然不同的测量方法。可以肯定的是，有很多相关性，但同样重要的是要知道相关性不成立的情况。
为了更好地看待这个问题，让我们把它与人际关系联系起来。
两个人彼此相爱能让婚姻长期稳定吗?
在童话故事中，答案是“当然”。这是命中注定!会出什么问题呢?
在现实生活中，爱情的道路并不总是平坦的。所以我们才有小报和乡村歌曲。
4.一个很好的近似:“碱越强，亲核试剂越强……”
一般来说，碱越强，越强亲核试剂(你可以把这想象成我上面提到的“童话故事”场景)。
想想这张图，碱度随着亲核性(注:此图未按合理比例绘制)
有时把“碱度”理解为:“孤对的稳定性”是有帮助的。任何使孤对更稳定的因素都会降低碱度。
[需要回顾影响碱度的因素吗?我们覆盖胺的5个重要碱度趋势．或者你可以看到这条脚注，其中包括共轭效应，电子给(和撤出)基团，和杂交．］
所以如果碱度主要是与亲核性，你可能会问:有什么例外呢?
这个经验法则有三个大的例外:1)坚固的基础，2)笨重的胺3)少量亲核性强但碱性弱的氮。
5.例外#1:“这对你来说是不是太基本了?”关于酰胺基的一个警告
的共轭碱胺(“酰胺基”)，如酰胺钠(NaNH2)是非常强的碱(pK一个H约35-38)。如果碱度与亲核性人们可能会认为它们也是很好的亲核试剂，在这张图的右上角。
在实践中，使用酰胺碱的SN2 .反应就像试图用一把熟练的锯子做手术。额外的能量并没有太大的帮助，而且有太多潜在的附带损害。
中性胺已经足够多的亲核试剂用于大多数目的(例如SN2)和使用酰胺基并不会带来任何很大的优势。
使用酰胺碱作为亲核试剂的潜在缺点是酸碱反应往往很快，相对于碳的反应[职位:酸碱反应很快]，可能会发生副反应。
比如，试着写一个SN2在一个烷基卤化物最终可能会产生一些所需的产物，但它也有可能产生(不需要的)消除产物。过多的碱性会对身体有害。
[这与格氏试剂不常用于亲核取代反应的原因相似;它们是非常强的碱，其他过程可能会阻碍它们。］
专业提示:是使用NaNH的更好替代品2在一个取代反应是使用高亲核但相对非碱性的叠氮化钠(NaN3.)，然后将叠氮化物还原为胺(例如用LiAlH4）.
6.例外#2:大体积胺。
在酸碱反应中亲电试剂总是相同的(H+)。但是在亲核试剂的反应中亲电试剂可以是周期表上任意数量的不同原子，这会导致复杂的问题。
一种方法是这样的亲核性比酸/碱度对空间效应更敏感。
例如,t-丁胺和其他伯胺一样碱胺但亲核性弱得多．
7.为什么亲核性比碱性对空间效应更敏感?
这归结为一个事实，当一个胺作为"碱"它所攻击的轨道类型与作为"碱"时完全不同亲核试剂，这些轨道有非常不同的空间约束。
- 当一个胺在酸碱反应中，碱与质子发生反应胺孤对只需要接触到球形氢原子的1s轨道，才能发生反应。
- 当一个胺亲核试剂攻击一个烷基卤,亲核试剂不能从这里接近碳原子任何反应发生的方向。还记得“背后攻击”吗?的亲核试剂必须从一个非常明确的方向这样它就能和碳-的sigma*轨道相连离去基团债券。
任何附加在这个碳上的基团都进一步限制了分子的可用角度亲核试剂能够成功地接近烷基卤化物。
这就是我们熟悉的经验法则S的来源N2反应以甲基和一级反应最快烷基卤化物，叔碳最慢烷基卤化物。
你也可以将它与体育记者所做的伟大实验进行比较托德·加拉格尔当时华盛顿首都队在一名穿着肥大西装的守门员面前屡次失球。(参见:空间障碍就像一个肥胖的守门员］
［注2］
8.例外3:碱性很差的胺是很好的亲核试剂
所以如果有相对基本的胺哪些不是好的亲核试剂，你可能会问，有没有相对非碱性的胺哪些是好的亲核试剂?
是的。请看图的左上角:
虽然严格来说胺(pK一个H = 4.7)，但高亲核叠氮离子(N3.- - - - - -)立刻浮现在我的脑海中。叠氮离子除了体积小，因此不受空间空间约束外，还有一个“双重选择”:它的每一端都有bdapp平台亲核试剂可以潜在地充当亲核试剂．(你可以把它想成翻倍有效浓度)
另外两个突出的例子是联氨和羟胺，它们的碱性和氨差不多，但亲核性要强得多。你可能还记得联氨是用来裂解酞酰亚胺的加布里埃尔合成]。
是什么让这些物种特别亲核?
这还不是很清楚，但本质上当一个亲核原子和一个也有孤对的原子成键时亲核性显著增加[HOMO的能量增加]。这种增加亲核性被称为"alpha-effect”。
9.胺的亲核性:综述
为胺(以及相关物种，如叠氮化物)总的趋势是亲核性随着碱度的增加而增加，只有少数例外:
- 笨重的底座(比如t-丁胺)由于空间位阻因素，亲核性低于预期
- 叠氮离子和胺由于“α效应”，相邻原子(如联氨、羟胺)比预期的亲核性更强。
- 极强碱(如NaNH2)会导致酸碱副反应，而不是预期的反应亲电试剂．
通常关于亲核试剂的注意事项也适用。例如，极性非质子溶剂比极性质子溶剂更有利于促进SN两个反应，因为它们没有氢键亲核试剂(因此它周围有一层笨重的溶剂壳)。
如果你能接受相对定性的方法，那就太好了!
另一方面，如果你想要一个更定量的方法亲核性，继续往下读。
奖励部分:量化胺的亲核性趋势
一项关于亲核试剂相对能量的令人印象深刻的工作来自于赫伯特·迈尔在过去的几十年里，他为许多不同的亲核试剂和亲电试剂编制了各种反应性量表。由于所涉及的变量数量众多，没有一个量表在所有条件下都是完美的，但所获得的值确实使我们对社会中各种因素的影响有了相对的认识亲核性的胺．
迈尔数是有用的“大致”数字，以确定数量级的电子和空间效应，只要亲电试剂不会受到很大的空间阻碍。
喜欢pK一个价值观，Mayr亲核性参数为对数。在迈尔表的情况下，数字越高，越好亲核试剂．
我们不会在这里详细讨论这些数字是如何确定的，但对于好奇的人来说，在网站和相关论文中有大量的背景信息。这是迈尔的主页数据库．这是胺亲核性列表这部分文章是基于。这是一件便宜货演讲讨论迈尔的工作。
溶剂效果的量化:使用极性非质子溶剂是值得的
我们试着强调极性非质子溶剂是如何增加的亲核性在极性质子溶剂，因为SN在Org 2天。有一套亲核性参数可以让我们回答:多少?
答案似乎是至少100倍，如果我们比较亲核性氨在水中的参数乙腈．在其他条件相同的情况下，这就是等待15分钟反应完成和等待一整天的区别，只是选择了不同的溶剂。如果时间就是金钱，那极性非质子溶剂是什么?
主要趋势:碱度与亲核性
我们提到过亲核性的胺按NH顺序进行3.<主要胺<二次胺，并将其与pK相关联一个H.市长亲核性参数也有相同的大趋势。
对于作为溶剂的水亲核性NH参数3.为9.5，乙胺为12.9(亲核性约为1000倍)，二乙胺为14.7(亲核性约为乙胺的100倍，氨的10万倍)。
这开始让我们对为什么氨与卤代烷的反应对于制备伯胺并不是一种有用的反应；产物的亲核性是原来的1000倍!
另一个碱度相关的例子亲核性是在吸电子基团的作用下。比较亲核性哌啶(18.1 in H2O)与吗啉(15.6 H2O).吸电子的氧具有还原作用亲核性是原来的300倍。
用2,2,2-三氟乙胺，三氟基团减少亲核性大约10万。
空间位阻效应的量化
的Mayr参数t-丁胺，异丙胺和n -丙胺表现出明显的趋势，从(在水中作为溶剂)10.5(在水中)t-丁胺为12.0，异丙胺为13.3n丙胺。
所以作为一个粗略的衡量标准t-丁基使亲核性与“正常”原发相比，大约高出1000倍胺．
高度亲核胺这些都不是很基本的
的测量集亲核性参数估计，羟胺的亲核性约为氨的100倍(在水中)，而联氨的亲核性约为10,000倍。
的亲核性叠氮离子的参数没有在水中测量，但如果我们可以比较两种不同的极性非质子溶剂(DMSO溶液而且乙腈)它是关于欧元亲核性是NH的一倍3.．
有用的小窍门:永远不要使用CH2Cl2或者氯仿作为任何涉及叠氮离子的反应的溶剂。叠氮离子的亲核性很强它会取代氯化物，从而形成a潜在爆炸性的重氮甲烷．
第三类呢?胺？
在整个讨论中明显缺失的问题是三级胺．
- 一方面是叔电子胺多喝一杯烷基基团连在氮上，所以我们认为它们的碱性更强(亲核性更强)胺．[事实上，三乙胺在水中的碱性比二乙胺略低，这主要是因为溶解度因素]。
- 另一方面，叔碳胺是否应该比继发性的立体阻滞更严重胺,减少亲核性．
所以是三级的胺亲核试剂比次级试剂好或差胺？哪个因素“胜出”?
的娃亲核性因素可以帮助理清这个问题。
很难看出水作为溶剂的趋势，因为大多数叔碳化合物胺不易溶于水。
在乙腈看起来像叔碳胺至少有一个，如果不是两个数量级的话亲核性比类似的次级物质强胺．
这是一个非常有趣的高亲核叔基团的例子胺是quinuclidine，哪里有三个烷基群被“捆绑”在一个双环结构中。的亲核性喹诺核素参数乙腈是20.5，与叠氮化物离子相当。
注意:请记住，Mayr参数对非位阻亲电试剂最有效。所以叔基团的反应速率胺有阻碍亲电试剂要从悬崖上掉下来，相对来说阻力较小亲电试剂．
笔记
- 碱度(和亲核性)通过共轭作用还原，即孤对可以通过共振离域(例如，氨基苯的碱性不如环己胺，亲核性也不如环己胺)。
- 吸电子基团降低碱性亲核性)，如吗啡啉与哌啶(sigma受体)和乙酰胺(pi受体)与乙胺。
- 增加轨道的s特性会降低碱度亲核性) sp < sp2< sp3.
注2。在这篇文章中，我们主要讨论的是氮亲核试剂和碳亲电试剂，但当我们更广泛地讨论bdapp平台亲核性元素周期表中不同行轨道之间的轨道重叠问题可能会出现。在未来的某个时候，我们可以解决硬软酸碱(HSAB)理论。另一方面，在一次我看到迈尔关于反应表的演讲中，他被问及软硬酸碱理论效应在他的数据中处于什么位置。他的回答是，“我不知道”，他的意思是，他认为他的数据似乎不支持这一点。
(高级)参考资料和进一步阅读
- 的亲核性的胺
威廉·a·亨德森，卡罗尔·j·舒尔茨
有机化学杂志1962年,27(12), 4643 - 4646
DOI：10.1021 / jo01059a507
有趣的是，本文研究的是亲核性各种胺反应活性的顺序是一级>二级>三级。赫伯特·迈尔（LMU, Munich, Germany) has spent his career in fundamental Physical Organic Chemistry creating scales for the quantification of亲电性而且亲核性．在他的几篇论文中，他仔细地比较了各种亲核试剂的反应速率亲电试剂(通常是苯水合离子)，或各种亲电试剂亲核试剂．这允许从经验获得的参数预测反应速率。 - 原亲核性和次生亲核性胺在水里
Frank Brotzel, Ying张Chu，和Herbert Mayr
有机化学杂志2007年,72(10) 3679 - 3688
DOI：10.1021 / jo062586z
本文从实验动力学的角度，给出了二次作用的一般规律胺亲核性比原生性更强胺． - 胺、氨基酸和吡啶的亲核性．
Frank Botzel的博士论文，在Herbert Mayr教授的指导下，题为“的亲核性胺，氨基酸和吡啶”。博士论文通常是未发表结果或其他可能尚未发表的数据的有用资源。 - 一级和二级亲核反应胺在乙腈
坦尼亚·肯兹安，托拜厄斯·a·奈斯特，安德烈亚斯·迈尔，斯特凡·皮克尔，赫伯特·迈尔
j . Org。化学。2009，36, 6379 - 6385
DOI：10.1002 / ejoc.200900925
本文也对此进行了论证平均、二次胺亲核试剂比原试剂强吗胺-如图4所示，有一些主要的胺更强壮亲核试剂而不是一些次要的胺． - 肼的亲核反应胺联氨反应中α效应的徒劳探索
托拜厄斯·a·奈斯特，安娜·安提波娃，赫伯特·迈尔
有机化学杂志2012年,77(18), 8142 - 8155
DOI：10.1021 / jo301497g
a效应描述了在靠近亲核中心的原子上带有未共享电子对的亲核试剂反应性的增强。然而，这不能被观察到胺-甲胺比肼亲核性强。 - 亲核性参数胺氨基酸和多肽。醌甲基化合物选择性的变化
威廉·宾利
Org。Biomol。化学,2011，9, 6685 - 6690
DOI：10.1039 / C1OB05715D
乙腈中的氮有多强?我一直有这个问题。为什么它比羰基中的氧弱这么多?谢谢!
非常差的亲核试剂。很难与sp2杂化氧相比较，但很可能相似。
氮明显的碱度趋势为:
sp < sp2 < sp3氮即丁腈的氮<亚胺的氮<胺的氮为什么?较少的s型，孤对与原子核结合更紧密，更稳定。更稳定=碱性更低(回想一下末端炔比烷烃更容易脱质子。这里也有同样的现象!)
三键也引起了一个合理数量的静电排斥从邻近的亲电基团。出于同样的原因，乙炔只会与primary烷基卤化物反应SN2，而不会取代secondary烷基卤化物(会作为碱反应)。
你好,詹姆斯,
首先，我觉得这个博客很棒。我已经读了好几年了，你的激情从纸上消失了。有时，有一个短语或描述的转折，有助于从不同的角度思考某件事，使它变得更清楚。
其次，这里有几篇Mayr的论文，具体来说，是关于alpha效应和HSAB的。
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jo301497g
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201007100
干杯
非常感谢，我喜欢迈尔的作品。
为什么-NH2比-NHR和-NR2 (R为烷基)更有中介效应?
这是一个很好的问题。
为了让孤对分子进入芳环，它必须采用一种构型氮上的取代基与芳环在同一平面上。随着氮上空间体积的增加，由于烯丙基应变，这种构象将变得不那么有利。
所以与其说NH2更亲核，不如说是NHR和NR2的构象更不利。
我有一个关于n -甲基肼作为亲核试剂的问题。两个氮都有相互作用，对吧?主“胺”氮的空间受阻较小，但次“胺”氮经历甲基的西格玛捐赠效应。两个氮中哪一个亲核性更强?谢谢!
我还没看过单甲基联氨的亲核性表但我认为甲基化氮的亲核性更强。Mayr研究了一些“alpha效应”，它似乎很复杂。https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jo301497g?journalCode=joceah
你好，我有一个任务，三级动漫与3-氯戊烷反应。如果我没记错，这是SN2反应产物是铵盐。但我不确定，如果我们按照这样的顺序替换溶剂:叔丁醇、乙醇、甲醇和水，为什么反应速度会加快?如果你能帮助我，我将非常感激:)
想一想溶解度对反应速率的影响以及这些溶剂是如何影响叔胺的溶解度的。
非常有用的帖子!
如何比较苯酚、噻吩和苯胺的亲核能力?
怎样才能增加胺的亲核性?什么样的底座可以用于这个目的?
一种方法是将一个伯胺或仲胺去质子化以生成它的共轭碱，但你可能会遇到酸碱反应竞争的问题。
很好的解释，但是你能在定量亲核性的部分解释一下水的影响吗?水是极性质子溶剂，那么为什么胺的亲核性(NH3、仲胺和叔胺)在水中会增加?因为氢键的关系，不应该反过来吗?
正确的。亲核性肯定与溶剂有关。如果你看一下Mayr的表格，它们都指定了溶剂，只有在相同溶剂中获得的数字才应该直接进行比较。你还会注意到叔胺在水中的亲核性并不好，因为它们在极性溶剂中不容易溶解。
关于趋势，我没有一个明确的答案。氢键是一个因素，但电子密度的增加也是由额外的烷基带来的。它不是一维量，而是多变量量。进行测量是理清一切的最好方法。
你好,詹姆斯,
我经常在pH值7.2时通过它们的伯胺将蛋白质偶联到含有NHS酯的底物和标签上。我突然想到，在pH值7.2时，伯胺应该被质子化成R-NH3(+)，因为蛋白质中伯胺的pKa分别约为9和10.5，分别为α和ε胺。带正电的质子化胺是如何扮演亲核试剂的角色的?提前感谢，我喜欢阅读你的页面!
丰富的
你引用的pKa值是指胺的共轭酸，而不是胺本身。pH值7.2是中性溶液。中性胺在pH4或pH4以下时不会被质子化到任何明显的程度，即使在pH4或pH4以下，它们也会处于平衡状态。
我正忙着在聚氯乙烯中进行三乙胺和氯原子的亲核取代反应。你能给点建议吗?
你怎么知道它做的是替换而不是消去呢?
嗨James，谢谢你这么有趣的话题!
我目前正在研究腈，但我一直找不到一种很好的方法来量化它们的亲核性，无论是研究Mayr的还是Hammet的量化方法。你知道有吗?
提前谢谢你!
Guillaume
你好，纪尧姆，腈离子还是氰化物离子?腈本身是非常糟糕的亲核试剂，只能在里特型反应中起作用，在这种反应中它们与非常好的亲电试剂反应。
想想杂化。乙炔C-H比烷烃酸性更强，因为sp杂化稳定了负电荷。同样的，腈的氮是sp杂化的，相对于胺中的sp3杂化的氮，使氮孤对非常稳定(并且是一个非常差的碱/亲核试剂)。
你好,
我试图让Si-Cl和- nh - si -反应形成Si-N-Si + HCl。我想知道NH是否足够亲核能在亲电Si-Cl和胺之间发生反应。这个反应适用于Si-OH和Si-Cl，所以我想把它转置为胺对应物。
是的，它肯定会起作用，比如查一下六甲基二硅氮烷的合成。https://en.wikipedia.org/wiki/Bis(三甲基硅烷基)胺