醇，环氧化合物和醚
酒精保护团体
最后更新:2022年11月10日|
酒精保护组织
- 很多时候，掩盖醇的反应性是有用的，因为它们相对较高的酸度会干扰像格氏试剂这样的强碱性试剂。
- 醇类最常见的保护基团是硅基醚。用R处理醇很容易形成3.SiCl在碱的存在下，然后很容易用氟离子的来源F(-)除去，因为Si-F键非常强。
- 硅基醚对格氏试剂、强碱和氧化剂是惰性的(尽管会被强酸除去)。
- 四氢吡喃基(THP)醚也是醇的有效保护基团。
- 普通醚通常不用作保护基团，因为它们的去除需要苛刻的条件
目录
- 当酒精妨碍你的时候
- 保护团体就像“画家的胶带”
- 什么是化学上的“油漆带”?
- 一个潜在的解决方案:醚(剧透:它们并不好)
- 更好的方法:硅基醚
- 硅基保护组策略的成功应用
- 摘要:对酒精的保护基团
- 笔记
- (高级)参考资料和进一步阅读
1.当酒精妨碍你的时候
正如我们在本系列之前的文章中看到的，醇是非常多功能的官能团，参与各种反应。它们可以是和碱脱质子(使它们在取代反应中成为良好的亲核试剂)，质子化(使它们在取代和消除反应中成为良好的离去基团)，被氧化为醛或酮的，或转化为更好的离去基团(卤代烃,或烷基Tosylates)允许大量的取代和消除反应。
然而，所有这些多功能性都有一个缺点。有时酒精官能团可以阻碍其他我们想做的反应。让我来告诉你我的意思。
我们已经看到了Org 1中最有用的碳碳键形成反应之一亲核取代(SN2)卤代烷与乙酰酰的反应(共轭碱乙炔)
自炔就像一张空白的画布该反应可以通过加成反应建立多种不同类型官能团的引入。
现在让我们稍微修改一下底物。我们会在分子的末端加上一个羟基。现在让我们看看会发生什么。
看看发生了什么-我们现在形成了一个新的氧氧ch3.不是碳碳键。到底发生了什么事?
答案当然是强碱NaNH2使最强的酸[OH, pK一个16对16乙炔化物碳氢键,pK一个25]和结果醇盐[R-O- - - - - -］然后攻击CH3.-I，导致a取代反应随着碘离子的位移[注1］
下面是另一个例子。这里，我们要执行一个取代反应c -溴和c -碳。那么为什么这个反应不导致碳碳键的形成?
同样的原因!我们的乙炔化物离子是a强碱，并使O-H基团脱质子，然后参与SN2 .反应与烷基卤化物4成键(形成一个五元环)。
这是我们在上一篇文章中看到的一个教科书式的例子分子内的年代N2反应．为什么不先做替换呢?酸碱反应很快，相对于取代反应]。
那么我们该如何避免这种情况的发生呢?
2.保护团体就像油漆工的胶带
这让人想起一个任何粉刷过房间的人都会理解的问题。想象一下，你正在帮助你的表弟把他的房间粉刷成一种可怕的黄绿色，在外行看来完全不酷，只有潮人才能欣赏。然后你来到那些烦人的墙上插座之一。你当然可以把它涂掉。
但现在，如果你的表弟想要给他在旧货店找到的那台1965年的史密斯科罗娜电动打字机充电，那台打字机就没用了，他正在用它写他的“小说”。当然，有一种方法可以做到这一点，而不破坏我们的出口。你会怎么做呢?
油漆工的胶带救场了!
用油漆工胶带盖住出口，涂到你满意的程度，然后去掉胶带。然后你就可以把打字机插上了。简单!
3.化学上相当于油漆工的胶带
如果我们有一种“化学等价物”，就像油漆胶带一样，那不是很好吗?一些可以
- 掩盖羟基的反应性
- 对大量的反应条件是惰性的，并且
- 一旦我们完成，就可以很容易地选择性地去除羟基。
这样我们就可以合成我们想要的分子(上面的第二种方案)。这里我用“PG”代表“保护组”。
现在你可能已经猜到了，有进取心的化学家已经找到了解决这个问题的方法。事实上，这是非常聪明的。
4.一个潜在的解决方案:醚
正如我们之前讨论过的，醚类很可能是你能遇到的最无聊的官能团。Org 1中提到的醚唯一重要的反应是如何用非常强的酸来切割它们(例如与氢碘酸，HI)。就是这样。除此之外，醚在任何你能想到的反应条件下都是惰性的。
对于化学上的“油漆带”，无聊是好事!这意味着我们可以“保护”羟基醚不用担心它会受到我们对分子其他部分的反应的影响(比如添加an乙炔化物到一个烷基例如卤化物)。
只有一个问题:醚需要非常恶劣的条件才能破裂(氢碘酸，HI)。这就像为了拯救村庄而摧毁村庄:这种情况可能会烧毁分子上的其他官能团。
5.更好的做法:甲硅烷基醚类
幸运的是，一个非常聪明的解决方案已经被设计出来了。而不是做一个典型醚(例如形成O-C键)，我们形成一个甲硅烷基醚(即形成O-Si键，而不是O-C键)。它甚至比“正常”更容易形成醚，并且对许多类型的反应条件具有惰性。在大多数入门课程中最常见的硅基醚使用的是三甲基硅基(TMS)，但也有其他的[一般来说，硅周围的基团越大，O-Si键就越难裂解]
硅基醚的主要优点是它们很容易裂解。Si-F键异常强，甚至比Si-O键还要强。氟离子(F-)的加入会导致Si-O键的断裂而不影响分子的其他部分．氟离子的典型来源是盐四丁基氟化铵(TBAF)。
还有其他保护酒精的群体吗?那还用说．有关更多信息，请参见注2。
6.硅基醚保护基团策略的成功应用
让我们回到第二个例子。我们怎样才能让这个序列工作呢?让我们“保护”自由酒精作为硅基醚(TMS)并跟随。
你知道了。我们只需要让我们想要的反应起作用是一种掩盖OH的方法，直到我们完成对另一半分子的手术。
7.摘要:对酒精的保护基团
这篇文章仅仅触及了保护酒精团体的表面。保护基团在各种不同的情况下被用于醇，远远超出SN我们在这里举了两个例子。例如，当我们讨论格氏试剂时，我们会发现它们在醇的存在下不能形成，所以我们要保护它们。另一个例子是，如果你想选择性地氧化一个分子中两个不同的醇。随着我们的发展，我们可以添加更多关于这个主题的帖子。
你会注意到你在Org 1和Org 2中遇到的绝大多数分子只有一个重要的官能团。很少有人会给你取代反应例如，它有两个强度相当的亲核试剂。学习如何处理具有多个关键官能团的分子，在我看来，Org 2结束，Org 3开始。
在这一点上，你需要学习理解不同官能团的相对反应性，它们与不同试剂的相容性，以及如何计划合成，使只有一个关键官能团参与反应。
下一篇文章-硫醇和硫醚
笔记
注1。有没有可能NaNH2可能会有一些去质子化炔烃？当然!但是记住酸碱反应是平衡的酒精是一种强得多的酸(pK一个~16)炔烃(pk一个25)。即使那样乙炔化物形成后，它会很快被任何多余的质子化酒精R-OH在周围游动，产生醇盐．［回篇文章)
注2。另外两个经常出现的保护基团是TBS (t-丁基二甲基硅基)和THP(四氢吡喃基)醚。TBS的安装方式与TMS完全相同——在像NEt这样的基础上使用TBSCl3.．
THP醚略有不同。它们通过添加二氢吡喃(一种“烯醇醚)在强酸的存在下。的烯醇醚被强酸在碳上质子化，产生氧鎓离子，然后氧鎓离子被酒精给予醚．这实际上是一种特殊的醚两个OR基团连着同一个碳。它是蒙面的酮，我们称之为an缩醛．我们讨论过缩醛树脂在这篇博文中．［返回文章］
要了解更多的酒精保护基团，请看这个由Andrew Myers教授哈佛大学。这是非凡的。
(高级)参考资料和进一步阅读
硅基醚保护:
- 叔丁基二甲基硅基衍生物羟基的保护
e·j·科里和a·文卡特斯瓦尔鲁
美国化学学会杂志197294(17), 6190 - 6191
DOI:10.1021 / ja00772a043
诺贝尔奖得主E. J. Corey教授(哈佛大学)的原始论文描述了便利条件(TBS-Cl，DMF作为tbs -醚类醇的保护剂。 - 由(S)-乳酸乙酯生成非外消旋的2-(t-丁基二甲基硅基氧基)-3-丁基锂:(S)-4-(t-丁基二甲基硅基氧基)-2-戊烷-1-醇
詹姆斯·a·马歇尔，马修·m·亚尼克，尼古拉斯·d·亚当斯，基思·c·埃利斯和哈里·r·乔巴尼亚
Org。Synth。2005，81, 157年
DOI:10.15227 / orgsyn.081.0157
这个综合的第一步是从有机合成(可靠和可重复的合成有机实验程序的来源)是O-硅化与TBSCl根据Corey的程序。 - 硅化对羟基的保护:用于多肽合成和作为多肽的亲脂性修饰剂
约翰·s·戴维斯，克莱门特·l·希金波坦，e·约翰·特雷默，查尔斯·布朗，理查德·c·特雷德金
j .化学。Soc。，Perkin反式．1，1992, 3043 - 3048
DOI:1039 / p19920003043
本文描述了在酸性和碱性条件下各种硅基醚水解敏感性的动力学研究，并在第一页有一个方便的表格描述了结果。 - 对称烷氧基硅醚。一种新型的酒精保护组。叔丁氧基二苯基硅醚的制备
约翰·w·吉拉德，雷让·福廷，霍华德·e·莫顿，克里斯蒂安·约阿基姆，克劳德·a·奎斯奈尔，西尔万·戴诺特和伊万·金登
有机化学杂志198853(11), 2602 - 2608
DOI:1021 / jo00246a038
本文介绍了-SiPh的使用2OtBu作为醇的保护基团，更容易被F- - - - - -与传统的-TBDPS醚相比。 - 硅基醚的选择性脱保护
托德·d·尼尔森，r·大卫·克劳奇
合成1996；1996 (9): 1031 - 1069
DOI:1055 / s - 1996 - 4350
本文综述了类似或不同硅基存在时硅基醚的选择性脱除醚同一分子中的基团。在有机合成中，去保护策略和保护策略一样重要!醚也可以用于酒精保护。两种常见的醚基保护基团为THP-(四氢吡喃基-)和MOM-(甲氧基甲基-)。 - 吡啶p-toluenesulfonate。一种温和高效的醇四氢吡喃基化催化剂
宫下雅明，吉越明，保罗·a·格里科
有机化学杂志1977年,42(23), 3772 - 3774
DOI:1021 / jo00443a038
而p-甲苯磺酸通常用作醇的四氢吡喃基化的催化剂吡啶盐的p-甲苯磺酸)可以用作这种反应的更温和的催化剂。当你试图保护一个酒精分子中还有其他一些微妙的官能团。 - (S)-12-羟基-5,8,14-的全合成独联体, -10 -反式-二十碳四烯酸(萨缪尔森氏HETE)
e·j·科里，丹羽春树和杨晨·诺尔
美国化学学会杂志1978年,One hundred.(6), 1942 - 1943
DOI：10.1021 / ja00474a058
本文论证了一种综合策略酒精保护组。基板组中的一个-OH被保护为THP醚(条件未提及)，后来去保护，使用p-TSA在甲醇中，RT 1h，收率94%。 - 刀头菌素A的非对映和对映选择性全合成
Dieter Enders教授，Gunter Geibel博士，Simon Osborne博士。
欧元。J。2000年,16(8), 1302 - 1309
DOI:10.1002 / (SICI) 1521 - 3765 (20000417) 6:8 < 1302:: AID-CHEM1302 > 3.0.CO; 2 j
9->3.涉及MOM保护。有趣的是，这对分子中的一个羟基是有选择性的，因为，正如论文所说，“第二个羟基被一个氢键阻隔羰基函数(的)昊图公司-安置”。这表明，我们通常绘制结构的方式并不总是反映首选的构象！
用MOM-基团进行保护通常使用MOM- cl(甲氧基甲基氯)。然而，由于这种化合物的极端毒性(它是一种强大的烷基化剂，可以烷基化我们体内的蛋白质和核酸)，人们寻求替代的保护方法，诺贝尔奖获得者G. a . Olah教授的以下两篇论文给出了不使用MOM- cl的MOM-保护醇的替代方法。 - 碘三甲基硅烷催化二甲氧基甲烷制备甲氧基甲基醚
George A. Olah, Altaf Husain, Subhash C. Narang
合成1983，11, 896 - 897
DOI：10.1055 / s - 1983 - 30554 - 土曲霉代谢产物土曲霉的合成
约瑟夫·奥尔巴赫和史蒂文·m·温雷布
化学。Soc。化学。通讯．1974, 298 - 299
DOI：10.1039 / C39740000298
本文介绍了MOM保护在全合成中的应用。两个-OH基团最初以MOM醚的形式被保护，与na一起去保护成醇氧基，然后是MOM- clDMF在合成结束时，使用“微量的浓缩HCl在MeOH中，62°，15分钟”。
感谢你的详细帖子!我喜欢那个油漆工胶带的例子。
我正在寻找一种方法来保护分子骨架上的羟基，这种分子末端的羧基需要保持活性。是否有可能掩盖骨头上的OH，而链末端的酸保持“活性”?
理查德。
试着氯化羧基，然后保护羟基，然后向分子中加水，产生你想要的产物。使用一种不与盐酸水溶液发生反应的保护剂，盐酸是由水与分子末端的羧基反应产生的。
为什么叔醇不能被四氢吡喃基保护
醚?
我不会说这是一个100%的限制-可能有例外-但如果你被教导这个，这里至少有两个原因。
1.THP保护包括使用强酸，而强酸可能会使OH质子化，导致水分流失，形成(稳定的)叔碳正离子。
2.叔醇在空间上受到很大的阻碍，因此叔醇对DHP质子化产生的亲电试剂的攻击速率可能较慢。
希望这能有所帮助!詹姆斯
谢谢你的建议，我会仔细研究的。
保护基团的加入/去除如何影响立体化学?例如，楔子或破折号上的羟基羟基会保持不变还是会改变?
不会受到影响。就像去质子反应，只影响O-PG键。要反转立体化学就必须反转C-O键。
我试图保护芳基OH与三甲基硅酰氯使用HMDS基地。在反应过程中，在薄层色谱上显示出不同的斑点。但是当我们做柱层析的时候。它只会给你起点。柱层析过程中硅基保护会破裂吗?
解决方案是什么?请帮帮我。
TMS基团非常不稳定，特别是在苯酚羟基上。如果你要用硅基，那就选TBS或者更重的。
在存在羧基官能团(不被保护)的情况下，用哪个保护基团来保护羟基?
硅基也可以，苄基也可以。有很多选择。
TBDMS-Cl优于TMS-Cl对醇基的选择性保护，为什么
体积更大，因此对空间因素更敏感。然而，我会更进一步，使用TBDPS。
你好,
我有几个问题，因为我正在学习有机合成，
我知道硅基甲基醚可以被R吸引-如果没有一个好的离去基，比如(Br, Cl, OTs)，这是正确的吗，因为我在这里没有读到一些关于它的东西?
非常感谢!
我不确定“被R-吸引”是什么意思。你能详细说明一下吗?
假设一个分子中有一个伯醇和一个仲醇。TMS会更喜欢其中一种吗?为什么?
理论上，伯醇的空间位阻比仲醇小。你可能会认为经颅磁刺激对原发有选择性。是的，但程度非常小。为了让主产物比仲产物有很好的选择性，你必须使用一个非常大的保护基团比如TBDPSCl TIPSCl或者三氯。但就像我说的你必须让保护组比经颅磁刺激大得多。
我该如何在和EAS反应期间保护NH2基团，为什么我需要这样做?
请告知酒精防护与紫外线活性组
通常2-nitrobenzyl。看到https://en.wikipedia.org/wiki/Photolabile_protecting_group
我想在芳香OH存在的情况下保护脂肪族OH，给我建议。
在不知道分子的样子的情况下很难说。选择性地保护芳香羟基很容易因为它的酸性更强，一旦形成醇酸它的亲核性就会强得多。一种想法是只保护两个基团，然后选择性地去保护芳香羟基。
在CH2OH存在的情况下，我如何去保护OMe ?
解除对OMe的保护从来不是件有趣的事。这取决于分子的其他部分有多稳定。我将采用基本条件(RS-，极性非质子溶剂)，因为酸性条件可能会电离CH2OH。在不知道分子的其余部分是什么样子的情况下，这很难说。
我想用强碱做羟苯甲醛和醛缩合反应。在醛基存在的情况下如何保护羟基?
从哪个羟基苯甲醛开始?
通常的做法是先用甲氧基苯甲醛然后用TMSI这样的东西去除羟醛后的CH3。
一种温和的方法是用KH和BnBr处理羟基苯甲醛得到o -苄基苯甲醛然后用醛醇处理，用Pd-C和H2处理。或参氧基苄基(PMB)，用DDQ去保护。
我用的是3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛。我想把它和苯乙酮缩合成(E)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-苯基丙-2-en-1- 1。
在这种情况下，它很难被保护因为它被夹在两个丁基之间。
你试过测试反应吗?你是先形成苯乙酮的烯酸盐然后再加入醛吗?很好奇氢氧根会不会给你带来麻烦。
否则这就是克莱森-施密特反应，大概有十亿个这样的例子，在烯酸盐可逆形成的条件下还有一点过量的碱，我可以想象你可以让它消失。
我用的是3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛。我想把它和苯乙酮缩合成(E)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-苯基丙-2-en-1- 1
万分感谢。你真是个难得的珍宝。
我尝试过几次使用NaOH, KOH, MgI2，以及使用HCl进行酸催化，但都没有用(醛没有脱质子形成查尔酮)。这次我想用NaH这就是为什么我要考虑保护羟基。
为什么不直接用LDA在THF中预先形成烯酸盐，然后在低温下滴入醛呢?羟基最终会质子化烯酸盐，但它在空间上受到了很大的阻碍。
我会试试的。虽然，醛是固体而不是液体。
将其溶解在四氢呋喃或任何溶剂中，使烯酸酯成为稀释溶液(例如0.2 M)