赫克、铃木和烯烃复分解反应(以及为什么它们不属于大多数有机化学入门课程)

见鬼，铃木，还有烯烃复分解反应真的很酷。[但他们不属于(大多数)入门课程]

近年来有一种趋势，即在有机化学入门课程中包括过渡金属催化反应。最常见的反应是钯催化偶联反应(特别是铃木和赫克反应)和烯烃交换．

我一般认为这对大多数课程来说都不是一个好主意。在我看来，涵盖过渡金属催化引入了过多的“开环”——新的反应、试剂、机制和概念——在有限的时间内根本无法以任何令人满意的方式关闭。在这篇文章的底部有更多的内容。

然而，事实仍然是，这些材料经常被覆盖，学生不得不处理它。与其完全忽略这个话题，我选择提供一个浓缩概述三个重要的反应涉及“有机金属”-铃木反应，赫克反应，和烯烃置换作用。

首先，让我们从5万英尺的角度来看问题。

目录

1. 为什么过渡金属催化很重要
2. 铃木反应
3. 见鬼的反应
4. 烯烃复分解
5. 这些反应应该在入门课程中涵盖吗?利与弊
6. 结论
7. (高级)参考资料和进一步阅读

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1.过渡金属催化对现代药物发现和精细化学合成至关重要

看看这张很棒的图表按美国数量排名前200的制药产品．这里有三个例子。

这些药物中的每一种都代表了大型制药公司耗资巨大的多年项目的最终结果，并产生了数不清的数十亿美元的收入。这些都是搜寻后发现的“针”极大干草堆(10,000个分子或更多)在这个过程中我们称之为药物发现。

这里不是详细介绍药物发现的地方(如果你好奇的话，德里克·劳的在进行中那工作做得好吗)．我只是想在这里说明参与这项研究的有机化学家

1. 需要获取大量分子(有时称为“文库”)，以便筛选生物活性(例如杀死某种癌细胞系，抑制某种特定酶等)。
2. 通常需要做一些小的调整来“调整”或修改分子的药理学特性(如其脂溶性、生物利用度、代谢特征和其他几个因素)。

如果你看上面的分子，你会注意到每一种都含有芳香环和其他物质²杂化碳原子．这是药物和类药物分子非常常见的结构特征。

所有这些引子都只是为了说明这一点过渡金属催化反应对于快速、可预测和低成本地在sp之间形成新键是非常有用的²-杂化碳(如芳香环)，因此已成为现代有机化学家工具箱中不可或缺的一部分。它们可用于快速生成分子的类似物，以改善其药理特性。

[如果你需要一些关于结构中微小差异的重要性的观点，我应该注意到仅仅甲基的存在或不存在(CH_3.)有时会使药物的效力相差100倍!］

让我们走过第一个，可以说是最重要的过渡金属催化反应，我们将涵盖:铃木反应。

2.铃木反应

铃木反应是一种钯催化反应，在两个偶联伙伴之间形成新的C-C键:

•一个烯基或芳基卤(Br, Cl, I)_{[有时或triflate (OTf)]}

•一个烯基或芳基boronic酸R-B(哦)_{2[有时是硼的酯R-B(或)2]}

这个反应由a催化钯化合物，它有很多品种(见下文)，但为了简单起见，我们将使用Pd(PPh_3.）4．碱(如NaOH或KOH)对反应也是必不可少的。

反应的产物含有a新碳碳键在卤素上的碳和硼酸上的碳之间。卤素和硼酸被去除。

你可以把钯看作是这个反应中的“媒人”——它把两个伙伴结合在一起，但它本身并没有被纳入反应产物中。

我们可以通过使用适当的前体来控制键的形成。例如，在上面的第二个例子中，注意我们的芳基溴[1-溴-4-甲苯]有一个溴。”帕拉(对面)CH_3.基团在芳香环上。如果我们用了元"同分异构体[1-溴-3-甲苯]也会形成新的碳碳键"元变成了甲基。

pd催化的交叉耦合使人们可以像乐高积木一样将互补的碎片拼接在一起。作为奖励，你可以想象如何使用铃木来建造关键的sp²- sp²比如缬沙坦中的化学键。

关于铃木的进一步阅读和背景知识，我推荐的资源迈尔斯而且白色，当然还有迈克·埃文斯的有机金属的读者提供有机金属化学主要概念的一般背景知识。

3.见鬼的反应

第二个重要的钯催化碳碳键形成反应实际上是所有这些反应的鼻祖，被称为见鬼的反应．

就像在铃木中一样，其中一个耦合伙伴是烯基或芳基卤化物(Br, Cl, I)_{[有时是OTf]}

与铃木不同的是，它没有使用硼酸。[交叉偶联反应的名称往往基于“有机金属”偶联伙伴的身份来分配]．在Heck中，耦合伙伴仅仅是一个烯烃．

举个例子。请密切注意这里形成和断开的键:

赫克反应最终形成了一个新的碳碳键在芳酰卤化物和烯烃，我们同时破坏了C-Br和C-H键(C-H键的破坏可能很难看到!)

毫无疑问，通过看这个例子，你可能会发现自己有问题，比如，“箭头下的这些试剂是怎么回事，比如Pd(OAc)₂,净_3.和P (o-tol)_3.?”，以及“为什么化学键是专门在那个部位形成的?烯烃还有另外两个碳氢键需要打破?”我理解．下文将详细介绍。

4.烯烃复分解

第三个重要的过渡金属催化反应经常在有机化学导论中被提及烯烃交换有时ring-closing交换．过渡金属催化剂通常采用钌(Ru)作为活性金属，而不是钯。

不像偶联反应，包括烯基或芳基卤化物与“有机金属”偶联伙伴，关键官能团参与烯烃复代非常简单:烯烃．

简单地说,烯烃交换针两烯烃在一起．这可以在两个人之间完成烯烃(“分子间”或“交叉复分解”)，但更常用来从含有两个分子的分子中形成环烯烃官能团。

在下面的例子中，一些标记将有助于跟踪哪些键正在形成和断开。注意，我们破坏了C-1和C-2之间的双键，以及C-7和C-8之间的双键，同时在C-2和C-7之间形成了一个新的双键(标记为红色)。因为C-2和C-7之间有4个碳所以最终会形成一个6元环。［注意:闭环复分解对于5,6,7元环(以及更大的环)都很有效，但如果我们试图构造紧张的3元环和4元环，则会失败］

反应由一种钌化合物催化，这种化合物被称为“格拉布斯催化剂”，以其发现者的名字命名，烯烃复分解先驱(诺贝尔奖得主)罗伯特·h·格拉布斯．[我对这种格拉布斯催化剂的结构进行了随意的处理，在这里展示了催化剂在催化循环中活跃时的形式，而不是市上可用的“预催化剂”。]

也有逆反应(开环复分解)的情况，但它通常需要一个循环烯烃有一些环应变存在(norbornene就是一个完美的例子)。[好奇的话，你可以读到关于开环复分解聚合(ROMP)的文章在这里．

一个应用烯烃复分解一直是利用不饱和烯烃植物来源(亚麻籽油,例如)，并将它们转换为终端烯烃通过与乙烯交叉复分解，CH₂= CH₂．这些终端烯烃具有重要的商业价值:Elevance最近斥资4000万美元建造了一座生产设施，通过交叉复分解来加工植物油．使用像亚麻油这样的原料的优点是它是一种可再生资源;到目前为止，石油化工产品一直是最主要的碳氢化合物这些产品的来源。

如果上面看起来像是对三个关键的过渡金属催化反应的过于简单的覆盖，我同意。实际上，我认为这些反应不应该出现在大多数课程中，原因如下。

5.过渡金属催化反应是否应该包括在有机入门课程中?利与弊

首先，我说的“封面”，实际上是指“这应该是。测试”。让同学们放下笔来看看这些已经彻底改变了有机化学的反应是一回事。期望学生学习，学习，最重要的是，理解这些反应，以便在考试中合理地回答有关它们的问题是另一回事。

让我们先讨论“赞成”的原因，然后再讨论“反对”的原因。

教授:它反映了现代有机化学。

如前所述，过渡金属催化偶联反应(铃木和赫克等)和钌催化烯烃复分解是在现代有机合成化学中得到大量应用的强有力的反应。通过在入门课程中包括这些反应，我们可以向学生们传达一些前沿有机化学家的不可思议的发明和创造力，也可以向他们展示比坎尼扎罗反应或桑德梅尔反应更相关的反应，这些反应现在很少被使用。

教授:诺贝尔奖就是因为这项工作获得的。

沿着同样的方向，这些反应最近为它们的开发者赢得了诺贝尔奖(Suzuki, Heck, Negishi在2010年因钯催化的交叉偶联而获奖;Grubbs, Schrock和Chauvin在2005年烯烃转义)是值得注意的，并说明了它们的相关性。

教授:如果它取代了一个现在很少使用的反应，比如卡尼萨罗反应，损失是什么?

从教学的角度来看，花一两节课讲这些反应就有必要放弃一些其他的课程材料。如果这意味着跳过卡尼扎罗和桑德梅尔(如前所述)，或丙二酸酯合成，罗宾逊环化，拉夫退化，霍夫曼消去等等——这真的是一个巨大的损失吗?

另外:教高级的东西更有趣

交叉耦合和烯烃复分解是近20年来有机化学核心课程中为数不多的新内容之一。虽然听起来不太公平，但增加这些材料提供了一个机会来缓解教师的无聊，以及挑战学生思考新材料的能力。同样的，研究型的教授往往喜欢有机会教授更接近现代有机化学核心的材料，而不是花时间讲高级学生在实验室里不太可能遇到的反应。

看看另一边:

共同这些机制与课程的其他部分完全无关

作为教师，我们重视并教授的重要性理解反应和电子流，而不仅仅是记忆发生了什么。

教有机化学的一个有趣的事情是向学生展示他们在最初几周的课程中所学到的概念和技能还是有关在课程的最后。

在每一个反应中，从最简单的酸碱反应到肽合成这门课的最后，学生们可以识别曲线箭头，指出亲核试剂和亲电试剂。在第4章酸碱化学中有用的工具在第24章多肽合成中仍然有用。

过渡金属机制在其中起什么作用呢?是的，只要有足够的时间，它们当然是可以被理解的，而且从广义上讲，它们确实遵循了化学的核心原则。

然而，对于一个新的观察者来说，这些机制本身是如此陌生，如果要正确地理解它们，它们需要大量的工作来填补背景。

试着识别亲核试剂而且亲电试剂在下面的反应中。电子是如何流动的?

实际上是一个亲电试剂和一个亲核试剂这里，但在任何意义上都不是学生们习惯看到的。

这仅仅是氧化加成，更不用说其他关键的有机金属机制——还原消除，金属转化，-氢化物提取等等。覆盖这些材料将极大地偏离有机化学入门课程的主要目标:理解电子流。

弊:没有足够的时间涵盖关键概念

假设你想让学生了解这些反应是如何起作用的。你从哪里开始呢?

就铃木而言，这是一回事说它开始于Pd氧化添加到C-X键上，然后是“金属转化”，然后是还原消除。这完全是另一回事教这门课的学生之前从未接触过过渡金属反应机制。

不，放一张幻灯片来描述铃木的催化循环不和教它是一样的。

下面是一些其他概念的部分列表，对于试图在有机化学入门课程中学习交叉偶联反应的人来说，这些概念可能是不熟悉的:

• 什么是配体?
• 是什么使配体“富电子”或“低电子”?
• 配体的结构如何影响氧化加成和还原消除的速率?
• 为什么磷配体在过渡金属化学中如此重要?
• 为什么“螯合”配体如此普遍?
• 如何对金属配合物进行“电子计数”? 18电子规则是什么?
• 过渡金属配合物上配体的缔合和解离是如何工作的?
• 什么是“开放”协调站点?
• 影响过渡金属几何形状的因素是什么?为什么钯是方形的平面而不是四面体?
• 为什么有人会选择Pd(OAc)₂与Pd (PPh_3.）₄或其他Pd前体?
• 什么是β -氢化物的抽象(在赫克反应中)，什么时候会发生(或不发生?)
• 金属转化(例如在铃木)是如何发生的，为什么会发生?
• 赫克反应的起始步骤是什么?为什么我们经常从Pd(OAc)开始?₂但第一步涉及到Pd(0)物种的氧化添加?它是怎么变成Pd(0)的?

理解这些概念对于理解这些反应是如何进行的至关重要——我甚至没有涉及诸如过渡金属中不同类型的d轨道或反键的关键概念之类的概念。

即使在一个专门研究有机金属的研究生课程在美国，这些介绍性概念至少要花上几节课的时间。但在一门典型的有机化学课程中，只有36个小时的时间来复习材料，能涵盖多少细节呢?

由于不可避免的时间限制，必须作出牺牲。通常，所涉及的试剂的具体细节被跳过。

你如何权衡利弊?

在某些情况下，额外的细节会被完全跳过。下面是一个实际的关于赫克反应的考题。

这里真正教/学的是什么?这真的比教老桑德梅尔好多了吗?

缺点:这与格言“不要死记硬背，要学会概念”相矛盾。

通过Org 2的唯一方法是理解关键的概念/模式，而不是试图记住每一个新的反应。但是考虑到时间的限制，对有机金属反应的“理解”有多少可能实现呢?

一方面宣扬理解概念的重要性，另一方面在一天内教授铃木反应和赫克反应(或一些淡化的版本)，完全违背了这一理念。

有更好的方法来包括更高级的材料，而不引入过渡金属化学的所有新概念。

我想到的一些例子是介绍超共轭、轨道对称、空间效应和立体电子效应等概念。这些可以增强和告知学生对材料的理解他们已经在学习了没有过渡金属化学引入的大量“开环”的负担。

6.结论:赫克、铃木和烯烃复分解反应

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在下一篇文章:反应图-有机金属的反应

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(高级)参考资料和进一步阅读

这些反应基于基本的有机金属和无机化学原理，在传统的本科有机化学入门课程中确实具有挑战性。话虽如此，它们现在通常被包括在大多数课程中，它们或多或少会留在这里。

关于这些反应的更多信息，这里有一些链接到反应指南中的相关条目:

• 见鬼的反应
• 铃木反应
• Stille反应
• 烯烃复分解

以下是更多关于上述主题的教学论文:

1. 诺贝尔化学实验室奖:闭环用钌催化剂的合成烯烃交换
   乔治E.格列柯
   化学教育杂志2007年,84(12), 1995年
   DOI:1021 / ed084p1995
   本文描述了一个适合于本科生无机或有机金属实验课程的实验——用Schlenk技术合成Grubbs催化剂，然后将其应用于一个烯烃复分解反应。
2. 合成二苯乙烯烯烃用引导询问比较和对比Wittig和复分解方法的复分解反应
   Timothy J. Bannin, Partha P. Datta, Elizabeth T. Kiesewetter, Matthew K. Kiesewetter
   化学教育杂志2019年,96(1), 143 - 147
   DOI:1021 / acs.jchemed.8b00313
   本文描述了一个适合大学生的实验，以证明烯烃复分解反应是一种优于Wittig反应的反应烯烃合成。与烯烃在复分解过程中，唯一的副产物是乙烯，而维蒂格反应产生Ph值_3.PO，把它从理想的产物中分离出来是所有有机化学家的祸害。
3. 铃木交叉偶联反应:有机实验室中不对称联芳基的合成
   克里斯托弗·s·卡拉姆和托德·l·洛瑞
   化学教育杂志2001年,78(7), 947年
   DOI:1021 / ed078p947
   这描述了一个简单的铃木反应用于合成联芳基，这实际上是铃木反应在实践中最常见的用途之一。
4. 铃木-宫浦交叉偶联反应的实验证明了对醛教授本科生过渡金属催化反应的基础知识
   戴杰，卢大东，叶涛，于守云，程旭
   化学教育杂志2019年,96(11), 2672 - 2675
   DOI:1021 / acs.jchemed.9b00191
   本文描述了一个旨在突出pd催化交叉偶联反应的主要优势的实验chemoselectivity而且官能团公差。这就是这些反应如此实用和广泛应用的原因。
5. 赫克反应:使用钯催化剂的微尺度合成
   威廉·b·马丁和劳拉·j·凯特莉
   化学教育杂志2000年,77(6), 757年
   DOI:1021 / ed077p757
   适合本科生实验的赫克反应。
6. 赫克反应的动力学研究:跨学科实验
   克里斯特尔·戈齐和纳乌尔·布兹迪
   化学教育杂志2008年,85(8), 1126年
   DOI:1021 / ed085p1126
   这篇论文写道:“我们认为学生应该有一个全面的化学观。他们需要认识到，有机化学、催化、动力学、分析化学和化学工程等领域是相互依存的，不能总是分开研究”。