有机化学中的再现性

一位化学家逃学是如何帮助他的论文从化学旗舰杂志上撤下的

[根据最近《化学与工程新闻》对"互联网是如何改变化学的，[参见这里的启发性文章。访问数据库，找工作,教育现在似乎是重温最近的一个例子的好时机。这个例子表明，互联网如何增强了科学过程的自我纠正性质，并帮助一篇研究得很差的论文在出版之前就被赶出了化学旗舰期刊。

为什么要在有机化学大二学生的博客上发表这篇文章?科学实验的可重复性是新闻[心理学] [生物医学科学］．对于非专业人士来说，这是一堂很好的有机化学实验如何进行的课……也提醒我们，尽管有时会有糟糕的论文偷偷溜进来，但有机化学文献还是很完整的。

2009年7月21日，一个非常……有趣的这篇文章发表在美国化学学会杂志(JACS)的ASAP(“As Soon As Publishable”)部分。作者声称，处理以下分子(4-氯苯氢)一个与碱基氢化钠(NaH)形成产物B(4-chloroacetophenone)85%的收益率．这篇论文还有几个非常相似的例子。

如果你能读懂结构公式，你就能看到这里发生的是碳氢键断裂，我们形成了一个新的碳氧双键(π键)，这个反应被称为氧化。

作者声称氢化钠在反应中起了氧化剂的作用。

许多化学家对此的反应是皱起眉头说……“啊?”因为氧化的定义就是打破碳氢键，而NaH是形成H键，这似乎是非常奇怪的(至少可以说)，这种试剂可能作为一个氧化剂．

特别是，作者们对NaH如何完成这一任务(有机化学家将这一过程称为“反应机制”)含糊其词，甚至说金属钠(它应该产生与NaH相同的阴离子)不促进氧化。回想起来，这是一个重要的线索，说明还有其他事情在发生。

第一章:线程劫持

与此同时，在互联网的一个黑暗角落里，化学家们在那里闲逛，博客完全人工合成的在美国，作家保罗·多赫蒂(Paul Docherty)刚刚完成了一部小说文章关于山姆·丹尼舍夫斯基在斯隆-凯特林的实验室最近合成的口蘑菌甲和乙。

帖子中的第二条评论将讨论引向了一个完全不同的方向，指向了“NaH as oxidant”的论文。

第二章:现场博客的反应

多赫蒂的好奇心被激起了。注意到这个例子的简单性，并意识到这些相同的起始材料也存在于他自己的实验室中，次日(七月二十二日)他从阿罗制药公司的日常工作中抽出一段时间亲自检查这种反应。

在晚10点。na被添加到酒精在0°C的氮气气氛下搅拌。
“提示嘶嘶声”，多赫蒂说。

下午12:10。“这橙!”在加热到室温后，反应变成了橙色(颜色是百万分之一的现象，所以这通常是反应进展的一个误导性指示)。
下午1:20。首先分析用液相色谱质谱(LCMS)分析了该反应，表明起始物质和产物都存在。

第三章:结果

第二天，Docherty对产物混合物进行了核磁共振(一种化学家用来确定有机化合物结构和纯度的工具)，并能够确定反应正在进行15%的收益率这与论文中报道的85%的产量相差甚远。[核磁共振显示起始物质在7.5和2.0 ppm时对应的峰值;其余的峰为乘积]

第四章:社区参与

当Docherty在博客上直播他的反应时，其他人试图复制论文的结果。

一位评论家发现，在没有氧气的情况下，反应根本无法进行，这似乎证实了普遍的看法，即在这个反应中，NaH实际上不是氧化剂。

然而，当加入氧气时，同样的反应就完成了，得到了所需的产物:

其他人报告了类似的观察结果。

注意这些帖子的时间戳。这些结果是在这篇论文出现在网上的72小时内得到的。

有趣的是，其中一位评论者引用了一个1965年的论文这表明有先例表明NaH(通常用作矿物油中的悬浮液)将醇氧化为羧酸在有空气的地方．换句话说，2009年论文的作者没有做功课。

第五步:“由于科学原因，这篇手稿已被撤回”

Docherty的结果，以及那些评论者的结果，表明反应中真正的“氧化剂”不是论文作者所声称的NaH，而是分子氧．

这之后，事情平静下来了。与负责发表论文的PI实验室没有直接联系。然而，一段时间后，下面的注释出现在原来出现论文链接的地方。

“由于科学原因，这篇手稿已被撤回”

结论:

我们能从中学到什么?有机化学实验有几个有利于高再现性的特点。

• 大样本量。在一毫摩尔(1/1000摩尔)的物质上进行反应仍然意味着你的采样是6 × 10^20.[Docherty在4毫摩尔的材料上进行了实验]。将此与心理学研究进行比较，后者可能在下限上对几十个个体进行研究。可以肯定地说，没有化学家曾经操纵过p值。
• 合理的成本大多数试剂(与酶、抗体、DNA序列等相比，化学试剂通常便宜)
• 短时间框架-大多数实验在24小时内完成。上面的例子是在论文在线出现后72小时内复制的。与生物医学研究相比，这也比较有利，生物医学研究可能需要几个月甚至几年的时间才能进行(例如，如果你正在等待一个具有敲除基因的生物达到某个发育阶段)。
• 广泛持有的专业知识-我无意冒犯多赫蒂，他在有机合成方面的训练并没有什么特别的“特别”或独特之处。他的反应是世界上成千上万的人都能熟练地做到的。使他处于独特地位的是，他的博客被成千上万的其他化学家阅读，所以他的研究结果被广泛传播。与此形成对比的是分子生物学，在分子生物学中，成功重现一个实验可能需要大量的实践来进行特定的实验技术。
  Calico生命科学公司(Calico Life Sciences)的杰夫·塞特曼说:“你不能给我和茱莉亚·查尔德同样的食谱，还指望同样美味的饭菜。”在上面提到的科学文章中)．当有机化学中出现“茱莉亚·蔡尔德效应”时，很可能有一个很好的理由(见下文)。

• 最小的变量-对于有机化学，控制温度、试剂纯度、溶剂纯度和气氛通常就足够了。微量的水或氧气会引起问题，尤其是在小范围内，但这些通常都可以处理。相比之下，控制生物医学论文中的变量可能是一场噩梦。众所周知，实验对蛋白质来源的微小差异、污染或其他奇怪的因素(男性研究人员让老鼠感到压力很大，例如)。这里有一些例子来说明如何容易把事情搞砸制作库存解决方案的偏执狂教训．更别提心理学中的变量控制了。一名研究人员被告知，她的研究结果在重复时要弱得多，她说，原因是重复的研究使用的是美国大学生，而她的研究使用的是意大利大学生。

鉴于这些，我们可以有把握地说结果的完整性在o有机化学文献高。如果有问题的研究论文被发现，人们很可能会注意到它们，而且考虑到它们的结果被证伪的速度，它们在文献中的半衰期将很短。互联网极大地延长了这种半衰期。

2013年回来的

如果你看一下评论在完全合成的文章中，你可能会注意到一些关于有机化学家发现的另一种反应的抱怨——the苯氢与试剂IBX的氧化反应．在这个故事的一个有趣的附言中，2013年，该网站的匿名作者对这种反应进行了测试博客Syn．作者也有一开始很难重现结果，或者用他们的话说，“这需要魔法”。

然而，在与这篇论文的主要作者之一(他让他的一个研究生重现了史诗般的细节，并配以图片)讨论后，他们能够诱导反应，生产出所需的产品。

一位目光敏锐的匿名评论者指出，“成功”的反应比“不成功”的反应在IBX中含有更多的微量水杂质，这导致评论者建议添加少量的H₂O作为添加剂加入反应。,瞧!产率和反应时间显著增加，导致博客Syn的作者建议H₂实际上，活性氧化剂是IBX的O加合物，而不是IBX本身。

我之所以提到这一点，是因为这是一个很好的例子，说明了“茱莉亚儿童效应”(即两个人服用相同的配方会产生不同质量的结果)是如何出于合理的科学原因出现的，而对变量的进一步探索可以让我们更好地理解反应是如何起作用的。

就细节而言，整篇文章可能是迄今为止发表过的最好的化学博客文章之一。看看吧．

最后，祝福保罗，无论你在哪里，为你在完全合成中所做的一切。我们深深地怀念它。