关于综合的思考

第一部分-综合

让我们开始讨论合成。猜猜我要从哪里开始讲?你可能会想，什么化学键会形成，什么化学键会断裂?

是的，但首先，让我们从算术开始。

在一年级的时候，你的老师可能会问你这样的问题:

4+ 2 = ?

3 + 5 = ?

你会越来越容易回答这些问题。但是，有一天，你的老师扔给你一个难题。

3 + ?= 9

你第一次看到这个可能看起来很奇怪。但是你知道你可以把3移到方程的右边来解它们(使它为负)，然后用这种方法求解。

？= 9 - 3

信不信由你，我们可以把这一课应用到有机化学问题上。

现在我们从“什么键会断裂，什么键会形成?”(这是不可避免的，我知道)。

每当他们学习一个新的反应时，我告诉我的学生问自己，对于一个给定的反应，键的形成和键的断裂的“模式”是什么。例如，这是维蒂格反应。(同样的模式适用于每一个威蒂格反应)

这就是为什么我告诉我的学生要经常关注“形成的纽带”和“破裂的纽带”。我这样做不仅是因为这是一种简化反应的方法，而且反之亦然。

一旦你学会了正向的反应，扭转这种模式．这就是你如何从一种产品“逆向”，回到你的起始材料。每一个“形成的纽带”都会变成“断裂的纽带”，反之亦然。

接下来，尝试将此模式应用于不同的产品。在下面的维蒂格反应的例子中，试着画不同的烯烃，并应用维蒂格的“模式”，以返回不同的ylides和醛(或酮)。

你练习得越多，就会做得越好。

第二部分-最新消息

每个综合问题都是不同的，但是仍然有一些常见的问题解决技术可以用来依次解决每个综合问题。

你“不想”做的一件事是试着看一个问题，看看你是否“只是得到它”。这种策略的成功率非常低。你必须有一个方法。

解决一个合成问题就像吃一块很大的牛排。如果你试着整个吃下去，你可能会被噎住。你要做的就是把它切成小块。这样就可以控制了。

我的建议是把它分解成3个问题。我将分三篇文章来介绍它们。

今天要问的问题是有什么不同吗?”。

所谓不同，我的意思是——你猜对了——什么样的纽带形成了，什么样的纽带破裂了．如果你不能回答这个问题，你就会想要尽可能具体地了解分子中发生了什么变化。有什么新的原子?什么原子消失了?每一个微小的信息都有助于解开谜题。

让我们看看这个例子。

• 在这里，应该很容易发现我们少了一个酯．具体来说，我们忽略了OMe和C=O。一个羰基被抛在后面。
• 我们还加了一些碳。这里有一个甲基和一个乙基之前没有。这意味着我们形成了碳碳键。
• 这是最微妙的建议。如果你够厉害，就能发现碳氢键的损失。注意原料上的每个碳都是C=O, CH2或CH3，但我们的产物有一个叔碳(C- h)。很有可能我们的原料在某处失去了一个碳氢键。

列出形成和断裂的化学键会集中我们的注意力。把它想象成一个“要做的事情”清单。

下一步是列出一个候选反应清单，以完成我们待办事项清单上的这些“任务”。明天再说。

试着把这个应用到下一个综合问题上然后告诉我你是怎么做的。

感谢阅读!詹姆斯

第三部分-什么反应?

学会从反方向思考反应对于合成来说是一项很有价值的技能。

你可能已经注意到不止一种方式烯烃上面可以用维蒂格反应得到。把这些反应都记录下来;在计划综合时，它将派上用场。

在上面的部分中，我说过，当你做综合问题时，要问自己的第一个问题是“有什么新的”?你要确定所有形成和断开的键，如果可能的话，所有新原子，和所有剩下的原子。

这将是“要做”的清单。

一旦你有了一个清单，接下来要问的问题是:

"我知道哪些反应会形成或破坏这些化学键"

请注意，回答第二个问题可能是一个漫长的过程。如果你被卡住了，那就翻翻课本。寻找一些反应的例子，这些反应可能会实现你想要做的事情。

我希望我能给你一个捷径，使这一步更有效率。但是我不能。没有公式。没有捷径可走。在某种程度上，你只需要知道每个给定的反应会形成哪些化学键，破坏哪些化学键。我说没有捷径，因为这个数据表示实验结果这是发现它们被放在课程材料中是有原因的，作为不同关键反应类型的例子。

这就像学习一门语言:当你学习英语时，在某种程度上，你只需要知道“sheep”这个词指的是一种毛茸茸的动物，它会发出“咩”的声音。这是无法回避的。

扩大你所知道的反应的数量就像扩大你在一门语言中的词汇量。你知道的反应越多，你对合成问题的潜在解决方案就越有能力。

好的，让我们看一下昨天的问题。

这里，我们看到我们少了一个酯我们在加碳，至少破坏了一个碳氢键。

让我们想出一些主意。

• 的损失酯-这可能会发生脱酸．为了让这个反应发生我们需要一个-酮羧酸．我们从-酮开始酯，所以这绝对是一种可能性。
• 碳碳键的形成;生成C-C的反应不多，但重要的一点是烯醇化物烷基化．我说这个而不是克莱森或羟丙醇因为我们加入的碳上没有氧。这就意味着直接烷基化。C-H的损失与烷基化反应一致。
• 如果是烷基化，是什么样的烷基我们需要卤化物吗?我们需要加上甲基和乙基。我们不能一步到位。所以肯定有*两个*烷基化反应。

这些想法来自于观察不同反应的模式，并认识到这些模式。需要一些时间才能看到规律。这就是为什么老师反复强调做题的重要性——因为通过做题，你会做得更好。

最有趣的部分是(对我来说)没有一个正确的答案。可以有多种方法来解决这些问题。就像从一个地方旅行到另一个地方。你可以坐飞机，你可以走州际公路，你可以走小路。只要你能到达最终目的地，就可以了。
接下来:让我们来研究一下时间。

第三部分:把事情按正确的顺序排列

在做综合题的时候，一旦你问自己:1)哪些新化学键形成了，哪些断开了?2)我可以用什么反应来完成这些任务?，问自己的第三个问题很简单:

“这些反应的发生顺序是什么?”

某些反应发生的顺序在合成中极为重要。通常，某种官能团的存在(或不存在)对各种反应的发生至关重要。例如，在下面的合成中，转化甲基是很重要的酯到羧酸在尝试脱羧酸之前;在脱羧之前进行烷基化是很重要的，因为烯醇化物更容易形成。
在这个阶段，当我们缩小了这么多的变量时，试图弄清楚事情的顺序要比一开始容易得多，因为有这么多的可能性。

当你走到这一步的时候，大部分事情的顺序应该是直截了当的。尽管在这个阶段，可以对合成进行小的修改。最后检查一下你的合成路线，确保合成过程中没有出现任何问题。如果存在一些明显的不兼容性，可能需要重新排序，甚至添加最后一类修改:保护组。稍后再详细介绍。

第四部分-申请

最近，我收到了一位读者的电子邮件，他提出了一个他们正在努力解决的高级练习问题。

问题来了。我真希望这不是为了回家考试什么的。我想展示一个通过应用我教的“3个问题”方法来解决一个综合问题的思维过程的例子。

那么，你究竟该如何运用“三问法”呢?这是我回信的内容。

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我注意到的第一件事是，从1号碳到4号碳上的所有基团(你标出来的)都是一样的。改变的是C-5和C-6。

有什么新鲜事吗?
- C-5上的新甲基
- c-6附加到一个胺(NH2)
- C6附a羧酸．

我们知道哪些反应可以做到以下每一项
-形成C-C键(如C-CH3)
形成C-NH2键
-形成C- CO2H键。

现在让我们想想:
CO2H可以来自CN的水解
C- nh2可以由C=N还原而来
[这两个步骤一起被称为Strecker合成]
C-CH3可以来自烷基化烯醇化物

这意味着C-6曾经是C=O…

因为我们可以很容易地用NH2将C=O转化为C=N [输入错误:应该写成NH3]
我们可以把CN加到C=N(这是Strecker合成)
我们也可以形成烯醇化物使C=O含量降低乔治。然后是CH3-Br

所以我们需要转动C5-C6的双键这样碳-6上就会有一个碳=O。
这需要anti-markovnikov硼氢化反应烯烃(BH3, H2O2)

然后氧化它酒精到一个醛（PCC）

第三部分是将所有这些反应以正确的顺序组合在一起。

我省略了最后一个细节:丙酮也用在这里[知道为什么吗?!]但这显示了思维过程。